――山西省重点建设学科神经病学与免疫学系列报道之六
中枢神经系统免疫炎性/变性疾病如多发性硬化（MS），阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）正在或必将成为严重危害人类健康的疾病之一。近10年来，由于神经影像和分子生物学技术的迅速发展，神经系统疾病的诊断取得了长足的进步。相比之下，神经系统疾病的治疗仍然举步维艰。在一个长期缓慢进展的病理过程中，人们不仅需要能够减轻症状，同时希望能阻断神经元继续变性死亡的通路，达到真正意义上的治疗。因此，了解神经变性的细胞和分子机制，从而寻找真实有效的干预靶点，提高疾病的预防和治疗效果是临床神经科学迫切需要解决的现实问题。
Rho/Rho激酶广泛分布于哺乳类动物的组织细胞中，是具有信息传导和分子开关功能的信号蛋白，对细胞的分裂、收缩、粘附、迁移、分泌及突触再生等活动具有重要调节作用。Rho激酶的激活在多种疾病的发生发展中起重要的作用，而抑制该酶的活性在这些疾病的治疗中显示了良好的效果，近年来已经成为国际前沿研究的热点。我校脑科学研究所、细胞与分子免疫学大同市重点实验室副主任李艳花博士研究团队在2017年以Rho激酶为治疗靶点，EAE为多发性硬化动物模型，通过多种手段，发现了新型Rho激酶抑制剂FSD-C10能明显抑制炎性小胶质细胞、T细胞和巨噬增殖，而促进少突胶质前体细胞的增殖和分化，首次通过体内实验证明了Rho激酶抑制剂的神经再生作用。同时发现，法舒地尔可以明显增强神经干细胞的治疗作用，为临床上两种治疗方法的合用提供了实验依据。这些开创性的研究结果先后于2017年1月和9月在SCI二区收录期刊《Scientific Reports》（Nature 子刊，2017; 7:41227. 影响因子4.275）和《Molecular Neurobiology》（2017 Sep; 54(7):5400-5413.影响因子6.19）以长文（Research Article）形式在线发表，标题分别为“FSD-C10, a Fasudil derivative, promotes neuroregeneration through indirect and direct mechanisms”和“Fasudil Enhances Therapeutic Efficacy of Neural Stem Cells in the Mouse Model of MPTP-Induced Parkinson's Disease”。两篇论文的连续发表，充分展示了学科的研究实力。
另一方面，大量的动物实验证实神经干细胞具有治疗神经变性疾病的潜能。但是单纯细胞治疗仍有诸多问题：1）神经干细胞归巢或移行效果欠理想。经静脉注射的神经干细胞通过血液循环进入并分布于全身多个器官，最终进入中枢神经系统所需时间长，效率低；2）病理损伤过程中，中枢神经系统出现炎症反应或氧化应激，神经再生抑制因子的存在等均能抑制神经干细胞的存活、增殖及分化和功能整合。针对这些问题，李艳花团队探讨了Fasudil联合神经干细胞治疗帕金森病的效果和机制，发现Fasudil可以明显抑制脑内炎症微环境，减少氧化应激，改善干细胞的定向迁移和在脑内的存活能力，促进神经突触的形成。以上研究成果为Rho激酶抑制剂在神经变性疾病的治疗中奠定了理论基础。这些研究结果已经于2014和2015年连续发表了题为“Intranasal delivery of FSD-C10, a novel Rho kinase inhibitor, exhibits therapeutic potential in experimental autoimmune encephalomy”（Immunology. 2014 Oct; 143(2):219-29. SCI 二区，影响因子4.078）、“Protective effect of a novel Rho kinase inhibitor WAR-5 in experimental autoimmune encephalomyelitis by modulating inflammatory response and neurotrophic factors”（Exp Mol Pathol. 2015 Oct; 99(2):220-8. SCI 三区，影响因子2.423）、“Lipoic acid protects dopaminergic neurons in LPS-induced Parkinson's disease model”（Metab Brain Dis. 2015 Oct;30(5):1217-26. SCI 三区，影响因子2.6029 ）、“Intranasal delivery of stem cells as therapy for central nervous system disease”（Exp Mol Pathol. 2015 Apr;98(2):145-51. SCI 三区，影响因子2.423）的研究论文。
以上研究工作得到了国家自然科学基金（81272163，81471412，81371414、81501198）、山西省回国留学基金（2014－重点7）、山西省自然科学基金（2013081058、2012021034－2）等的资助，是在马存根教授、肖保国教授、张光先教授的悉心指导下完成的，他们为这些系列研究论文的通讯作者。（神经病学与免疫学学科供稿）
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